噻奈普汀的合成工艺研究

负责人：吴春姗

湖北省教育厅指导性科研项目，2014年9月立项，2015年开始研究，该项目仍在研中。

1、该项目研究的目的和意义

噻萘普汀是2001年由法国施维雅（Servier）公司在国内上市的新型三环类抗抑郁药。噻萘普汀具有良好的抗抑郁作用，不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻，安全性与耐受性均优于传统三环类抗抑郁药。

目前噻奈普汀的合成工艺普遍存在合成路线长，如以2-甲基-5-氯-硝基苯为起始原料，需经九步反应才能得到噻萘普汀的重要中间体三环酮，且反应收率低。课题组前期已对国内外有关新型抗抑郁药噻萘普汀的合成工艺进行了文献研究，设计了三条三环酮的合成工艺，并对其进行了详尽的分析和预实验比较，最终确定了一条工业化前景较好的合成工艺路线。

本项目拟详细探讨各步反应的重要工艺参数对产品质量和收率的影响，在重氮化、磺酰化、缩合反应中采取三步连续化操作；水解、氯化、环合也采取三步连续化操作，从而简化三环酮的操作步骤，提高反应的收率。另本项目拟从微波合成的角度出发，探索噻奈普汀的合成工艺，为工业化生产提供改进合成工艺路线的条件参数。

2、研究成果的主要内容、重要观点

经广泛查阅文献，噻萘普汀的关键中间体三环酮的合成只有相关类似物质的文献报道，其合成主要有两种方法。合成方法一：用不同取代的2-磺酰氯苯甲酸酯和取代苯胺为起始原料，经N－酰化、N－烃化、酯基水解、二氯亚砜氯化，最后选用廉价的环合试剂三氯化铝环合得到三环酮类似物。合成方法二：用取代2-磺酰氯苯甲酸酯和N-甲基苯胺为原料，经N－酰化、酯基水解、再用二氯亚砜氯化，最后选用廉价的环合试剂三氯化铝环合得到三环酮类似物。本次科研课题拟打算以化工市场较廉价的4-氯-2-硝基甲苯为起始原料进行合成。从设计的合成路线看，要得到重要中间体三环酮就需要九步反应，制备得到最终的产物噻奈普汀则需要12步反应。因此整个合成路线长，步骤多，合成过程中预计会遇到的问题也较多，合成难度大。

本项目拟解决的主要问题是从工业生产的角度出发，优化生产工艺，简化生产步骤，缩短合成路线，提高反应收率。

3、研究成果和研究方法有何特色、有何突破、有何建树

本项目对噻奈普汀的合成工艺进行研究，目的是优化生产工艺，简化生产步骤，缩短合成路线，提高反应收率；另本项目还计划在传统合成的基础上尝试在某些合成环节利用微波技术辅助合成，探索微波合成工艺的创新，及其微波技术在制药工业中的应用价值。

4、应用推广

探讨工艺优化的方法，尝试改变传统的合成方法，利用微波方法进行优化工艺，并将研究的成果用于指导教学，及其学生毕业论文和毕业设计中去。